Background: fractional exhaled nitric oxide (FeNO) has potential as a prognostic biomarker in asthma, but its prognostic value among other recognised indicators is unclear. We assessed the added prognostic value of baseline FeNO to blood eosinophil count and prior severe asthma exacerbations for subsequent exacerbations.
Methods: in this post-hoc analysis of the 52-week, double-blind, phase 3 LIBERTY ASTHMA QUEST study, we identified 620 patients with moderate-to-severe asthma who were randomly assigned to placebo; had uncontrolled asthma with inhaled glucocorticoids plus up to two controllers; one or more exacerbations in the previous year; FEV1 percent predicted 40-80%; FEV1 reversibility of 12% or higher and 200 mL; Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) score of 1.5 or higher; and complete data on baseline type 2 biomarkers (FeNO, eosinophils, and total IgE) with no baseline minimum requirement. Annualised severe exacerbation rate was assessed by baseline FeNO (< 25 ppb, ≥ 25 to < 50 ppb, ≥ 50 ppb; negative binomial model) and cross-classified by baseline blood eosinophils (< 150 cells per µl, ≥ 150 to < 300 cells per µl, ≥ 300 cells per μl) and prior exacerbations (one, two or more), all adjusted for baseline ACQ-5, postbronchodilator FEV1, and other clinical characteristics. Post-hoc analyses were done in the intention-to-treat population. The LIBERTY ASTHMA QUEST STUDY is registered on ClinicalTrials.gov, NCT02414854, and is complete.
Findings: patients with baseline FeNO of 50 ppb or higher (n = 144) had a 1.54-times higher exacerbation rate than patients with FeNO of less than 25 ppb (n = 291; relative risk 1.54 [95% CI 1.11-2.14]; p = 0.0097). Patients with baseline FeNO of 25 to < 50 ppb (n = 185) had a 1.33-times higher exacerbation rate than patients with FeNO of less than 25 ppb (1.33 [0.99-1.78]; p = 0.0572). Patients with baseline FeNO of 25 ppb or higher, a blood eosinophil count of 150 cells per µl or higher, and two or more prior exacerbations (n = 157) had an exacerbation rate 3.62-times higher than patients with FeNO of less than 25 ppb, a blood eosinophil count of less than 150 cells per µl, and one prior exacerbation (n = 116; 3.62 [1.67-7.81]; p = 0.0011).
Interpretation: in uncontrolled, moderate-to-severe asthma, higher baseline FeNO levels were associated with greater risk of severe asthma exacerbations, particularly in combination with elevated eosinophil count and prior exacerbations, supporting the added value of FeNO as a prognostic biomarker. Further research is needed to confirm FeNO as an independent predictor for asthma exacerbations.
Funding: Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals.
Antecedentes: la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) tiene potencial como biomarcador pronóstico en el asma, pero su valor pronóstico entre otros indicadores reconocidos no está claro. Se evaluó el valor pronóstico añadido del FeNO basal al recuento de eosinófilos en sangre y a las exacerbaciones previas de asma grave para las exacerbaciones posteriores.
Métodos: en este análisis post hoc del estudio doble ciego, en fase 3 LIBERTY ASTHMA QUEST, de 52 semanas de duración, se identificaron 620 pacientes con asma de moderada a grave que fueron asignados aleatoriamente a placebo. Tenían asma no controlada con glucocorticoides inhalados y hasta dos fármacos controladores añadidos; una o más exacerbaciones en el año anterior; porcentaje de FEV1 predicho del 40-80%; reversibilidad del FEV1 de 200 ml y 12% o superior; puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ-5) de 1,5 o superior y datos completos de los biomarcadores basales de tipo 2 (FeNO, eosinófilos e IgE total) sin un mínimo basal requerido. La tasa anualizada de exacerbaciones graves se evaluó según el FeNO basal (< 25 ppb, ≥ 25 a < 50 ppb, ≥ 50 ppb; modelo binomial negativo) y se clasificó de forma cruzada según los eosinófilos en sangre basales (< 150 células por μl, ≥ 150 a < 300 células por µl, ≥ 300 células por µl) y las exacerbaciones previas (una, dos o más), todo ello ajustado por el ACQ-5 basal, el FEV1 posbroncodilatador y otras características clínicas. Se realizaron análisis post hoc en la población por intención de tratar. El ESTUDIO LIBERTY ASTHMA QUEST está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT02414854, y está completado.
Resultados: los pacientes con un valor inicial de FeNO igual o superior a 50 ppb (n = 144) presentaron una tasa de exacerbaciones 1,54 veces superior a la de los pacientes con un valor inferior a 25 ppb (n = 291; riesgo relativo 1,54 [IC 95%: 1,11 a 2,14]; p = 0,0097). Los pacientes con FeNO basal de 25 a < 50 ppb (n = 185) tuvieron una tasa de exacerbación 1,33 veces mayor que los pacientes con FeNO de menos de 25 ppb (1,33 [0,99 a 1,78]; p = 0,0572). Los pacientes con un valor basal de FeNO igual o superior a 25 ppb, un recuento de eosinófilos en sangre igual o superior a 150 células por µl y dos o más exacerbaciones previas (n = 157) presentaron una tasa de exacerbaciones entre 3 y 62 veces superior a la de los pacientes con FeNO inferior a 25 ppb, un recuento de eosinófilos en sangre inferior a 150 células por μl y una exacerbación previa (n = 116; 3,62 [1,67 a 7,81]; p = 0,0011).
Interpretación: en el asma no controlada de moderada a grave los niveles basales más altos de FeNO se asociaron con un mayor riesgo de exacerbaciones graves del asma, particularmente en combinación con un recuento elevado de eosinófilos y exacerbaciones previas, lo que respalda el valor añadido del FeNO como biomarcador pronóstico. Se necesitan más investigaciones para confirmar que el FeNO es un predictor independiente de las exacerbaciones del asma.
Financiación: Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals.
