| Año | Revista | FI | Tema | Autores | Volumen/Páginas | Descargar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2022 | Cochrane Database Syst Rev. | 11,874 | Tratamiento | Oba Y, Anwer S, Maduke T, Patel T, Dias S. | Dec 6;12(12):CD013799. |
Background: current guidelines recommend a higher-dose inhaled corticosteroids (ICS) or adding a long-acting muscarinic antagonist (LAMA) when asthma is not controlled with medium-dose (MD) ICS/long-acting beta2-agonist (LABA) combination therapy.
Objectives: to assess the effectiveness and safety of dual (ICS/LABA) and triple therapies (ICS/LABA/LAMA) compared with each other and with varying doses of ICS in adolescents and adults with uncontrolled asthma.
Search methods: we searched multiple databases for pre-registered randomised controlled trials (RCTs) of at least 12 weeks of study duration from 2008 to 18 February 2022.
Selection criteria: we searched studies, including adolescents and adults with uncontrolled asthma who had been treated with, or were eligible for, MD-ICS/LABA, comparing dual and triple therapies. We excluded cluster- and cross-over RCTs.
Data collection and analysis: we conducted a systematic review and network meta-analysis according to the previously published protocol. We used Cochrane’s Screen4ME workflow to assess search results and Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) to assess the certainty of evidence. The primary outcome was steroid-requiring asthma exacerbations and asthma-related hospitalisations (moderate to severe and severe exacerbations).
Main results: we included 17,161 patients with uncontrolled asthma from 17 studies (median duration 26 weeks; mean age 49.1 years; male 40%; white 81%; mean forced expiratory volume in 1 second (MEF 1)1.9 litres and 61% predicted). The quality of included studies was generally good except for some outcomes in a few studies due to high attrition rates. Medium-dose (MD) and high-dose (HD) triple therapies reduce steroid-requiring asthma exacerbations (hazard ratio (HR) 0.84 [95% credible interval (CrI) 0.71 to 0.99] and 0.69 [0.58 to 0.82], respectively) (high-certainty evidence), but not asthma-related hospitalisations, compared to MD-ICS/LABA. High-dose triple therapy likely reduces steroid-requiring asthma exacerbations compared to MD triple therapy (HR 0.83 [95% CrI 0.69 to 0.996], [moderate certainty]). Subgroup analyses suggest the reduction in steroid-requiring exacerbations associated with triple therapies may be only for those with a history of asthma exacerbations in the previous year but not for those without. High-dose triple therapy, but not MD triple, results in a reduction in all-cause adverse events (AEs) and likely reduces dropouts due to AEs compared to MD-ICS/LABA (odds ratio (OR) 0.79 [95% CrI 0.69 to 0.90], [high certainty] and 0.50 [95% CrI 0.30 to 0.84], [moderate certainty], respectively). Triple therapy results in little to no difference in all-cause or asthma-related serious adverse events (SAEs) compared to dual therapy (high certainty). The evidence suggests triple therapy results in little or no clinically important difference in symptoms or quality of life compared to dual therapy considering the minimal clinically important differences (MCIDs) and HD-ICS/LABA is unlikely to result in any significant benefit or harm compared to MD-ICS/LABA.
Authors’ conclusions: medium-dose and HD triple therapies reduce steroid-requiring asthma exacerbations, but not asthma-related hospitalisations, compared to MD-ICS/LABA especially in those with a history of asthma exacerbations in the previous year. High-dose triple therapy is likely superior to MD triple therapy in reducing steroid-requiring asthma exacerbations. Triple therapy is unlikely to result in clinically meaningful improvement in symptoms or quality of life compared to dual therapy considering the MCIDs. High-dose triple therapy, but not MD triple, results in a reduction in all-cause AEs and likely reduces dropouts due to AEs compared to MD-ICS/LABA. Triple therapy results in little to no difference in all-cause or asthma-related SAEs compared to dual therapy. HD-ICS/LABA is unlikely to result in any significant benefit or harm compared to MD-ICS/LABA, although long-term safety of higher rather than MD- ICS remains to be demonstrated given the median duration of included studies was six months. The above findings may assist deciding on a treatment option when asthma is not controlled with MD-ICS/LABA.
Antecedentes: cuando el asma no se controla con un tratamiento combinado de corticoides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés)/agonista beta 2 de acción prolongada (LABA, por sus siglas en inglés) a dosis medias (DM), las guías actuales recomiendan aumentar la dosis de corticosteroides inhalados (ICS) o añadir un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA, por sus siglas en inglés).
Objetivos: evaluar la efectividad y seguridad de los tratamientos dobles (ICS/LABA) y triples (ICS/LABA/LAMA) comparados entre sí y con dosis variables de ICS en adolescentes y adultos con asma no controlada.
Métodos de búsqueda: se realizaron búsquedas en varias bases de datos de ECA prerregistrados de al menos 12 semanas de duración, desde 2008 hasta el 18 de febrero de 2022.
Criterios de selección: se realizaron búsquedas de estudios que incluyeron adolescentes y adultos con asma no controlada, tratados con DM de ICS/LABA, o aptos para recibir este tratamiento, que compararan tratamientos dobles y triples. Se excluyeron los ECA por conglomerados y cruzados.
Obtención y análisis de los datos: se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis en red, siguiendo el protocolo publicado previamente. Se utilizó el flujo de trabajo Screen4ME de Cochrane para evaluar los resultados de la búsqueda y el método Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para evaluar la certeza de la evidencia. El desenlace principal fueron las exacerbaciones de asma que requirieron corticosteroides y las hospitalizaciones relacionadas con el asma (exacerbaciones moderadas a graves y graves).
Resultados principales: se incluyeron 17.161 pacientes con asma no controlada de 17 estudios (duración mediana 26 semanas; media de edad 49,1 años; 40% varones; 81% blancos; volumen espiratorio forzado medio en 1 segundo [VEFM 1] 1,9 litros y 61% predicho). La calidad de los estudios incluidos fue buena en general, excepto en algunos desenlaces de unos pocos estudios debido a las altas tasas de abandono.
Los tratamientos triples a DM y dosis altas (DA) redujeron las exacerbaciones de asma que requirieron corticosteroides (cociente de riesgos instantáneos [CRI]: 0,84 [intervalo de credibilidad (ICr) del 95%: 0,71 a 0,99] y 0,69 [0,58 a 0,82], respectivamente) (evidencia de certeza alta), pero no las hospitalizaciones relacionadas con el asma, en comparación con las DM de ICS/LABA.
El tratamiento triple a DA probablemente reduzca las exacerbaciones del asma que requieren corticosteroides en comparación con el tratamiento triple a DM (CRI 0,83 [ICr 95%: 0,69 a 0,996]; certeza moderada). Los análisis de subgrupos sugieren que la reducción de las exacerbaciones que requieren corticosteroides asociada a los tratamientos triples podría darse solo en quienes presentaron antecedentes de exacerbaciones de asma en el año anterior, pero no para los que no las presentaron.
El tratamiento triple a DA, pero no el triple a DM, produce una reducción de los eventos adversos (EA) por todas las causas y probablemente reduce los abandonos debidos a EA en comparación con las DM de ICS/LABA (OR: 0,79 [ICr 95%: 0,69 a 0,90; certeza alta] y 0,50 [ICr del 95%: 0,30 a 0,84; certeza moderada], respectivamente). El tratamiento triple produce poca o ninguna diferencia en los eventos adversos graves (EAG) por todas las causas o relacionados con el asma en comparación con el tratamiento doble (certeza alta).
La evidencia indica que el tratamiento triple produce poca o ninguna diferencia clínicamente importante en los síntomas o la calidad de vida en comparación con el tratamiento doble, teniendo en cuenta las diferencias mínimas clínicamente importantes (DMCI) y es poco probable que las DA de ICS/LABA produzcan algún efecto beneficioso o perjudicial significativo en comparación con las DM de ICS/LABA.
Conclusiones de los autores: los tratamientos triples a DM y DA reducen las exacerbaciones del asma que precisan corticosteroides, pero no las hospitalizaciones relacionadas con el asma, en comparación con las DM de ICS/LABA, especialmente en personas con antecedentes de exacerbaciones de asma en el año anterior. El tratamiento triple a DA probablemente sea mejor que el tratamiento triple a DM en la reducción de las exacerbaciones de asma que precisan corticosteroides.
Es poco probable que el tratamiento triple produzca una mejoría clínicamente significativa de los síntomas o de la calidad de vida en comparación con el tratamiento doble, teniendo en cuenta las DMCI.
El tratamiento triple a DA, no así el triple a DM, produce una reducción de los EA por todas las causas y probablemente reduzca los abandonos debidos a EA en comparación con las DM de ICS/LABA. El tratamiento triple produce poca o ninguna diferencia en los EAG por todas las causas o relacionados con el asma en comparación con el tratamiento doble.
Es poco probable que las DA de ICS/LABA produzcan efectos beneficiosos o perjudiciales significativos en comparación con las DM de ICS/LABA.
No obstante, la seguridad a largo plazo de las DA de ICS en lugar de las DM de ICS está por demostrar, ya que la duración media de los estudios incluidos fue de seis meses.
Los resultados anteriores podrían ayudar a decidir acerca de la opción terapéutica en casos de asma no controlada con DM de ICS/LABA.
Como es sabido, las revisiones Cochrane tienen la ventaja de reunir toda la información de calidad existente sobre una determinada cuestión y analizarla de un modo exhaustivo y sistemático, indicando la significación estadística de las asociaciones que se puedan establecer y, por tanto, la calidad de la evidencia existente que justifique el cambio o el mantenimiento de un tratamiento o una estrategia en el manejo de un grupo específico de pacientes. En este caso, se comparan varias estrategias de tratamiento de pacientes asmáticos no controlados, que se encuentran en el escalón 4 de GEMA y de GINA, considerando la asociación de fármacos (doble terapia y triple terapia) y las dosis de ICS. En concreto, puede ser interesante ver las terapias específicas utilizadas en los estudios revisados:
Terapia dual a dosis altas con inhalador combinado (HD‐ICS/LABA) en una proporción fija de dosis (HD‐DUAL):
Se consideraron dosis altas de ICS (HD‐ICS):
Las dosis fijas de LABA fueron:
La terapia triple combinada con inhalador (ICS/LABA/LAMA) en una proporción fija de dosis (MD‐TRIPLE o HD‐TRIPLE), se realizó con:
Todas estas terapias propuestas en los estudios incluidos en el metaanálisis se corresponden con las medidas recomendadas por las dos guías mencionadas en el tipo de pacientes comentados, lo que supondría pasar al escalón 5.
Los resultados de las diferentes comparaciones realizadas se pueden resumir en la siguiente tabla, en la que se muestra la significación estadística observada (SI / NO) de los diversos tratamientos para las variables de resultado propuestas:
|
OUTCOME 1.1 Asthma‐related hospitalizations at 1 year |
|||
|
|
HD-DUAL |
MD-TRIPLE |
HD-TRIPLE |
|
MD-DUAL |
No |
No |
No |
|
OUTCOME 1.2 Steroids‐requiring exacerbations at 1 year |
|||
|
|
HD-DUAL |
MD-TRIPLE |
HD-TRIPLE |
|
MD-DUAL |
No |
Sí |
Sí |
|
OUTCOME 1.3 Quality of life at 1 year |
|||
|
|
HD-DUAL |
MD-TRIPLE |
HD-TRIPLE |
|
MD-DUAL |
No |
No |
No |
|
OUTCOME 1.4 Adverse events at 3 to 12 months |
|||
|
|
HD-DUAL |
MD-TRIPLE |
HD-TRIPLE |
|
MD-DUAL |
No |
No |
Sí |
|
OUTCOME 1.5 Serious adverse events at 3 to 12 months |
|||
|
|
HD-DUAL |
MD-TRIPLE |
HD-TRIPLE |
|
MD-DUAL |
No |
No |
No |
En dicha tabla se puede observar que se ha encontrado una ventaja en el uso de la triple terapia, tanto a dosis medias como altas, para reducir el número de exacerbaciones en un año que requirieron el uso de corticoides sistémicos, aunque no se observó una reducción del número de ingresos hospitalarios. Además, esta reducción solo se observó en pacientes que habían presentado exacerbaciones en el año anterior, aunque aquí podría darse un efecto estadístico (menor número de pacientes con exacerbaciones para el análisis, en el grupo que no las presentó el año anterior).
El menor número de acontecimientos adversos no graves y de abandonos en el grupo con HD-TRIPLE podría tranquilizar en el sentido de poder considerar que las limitadas ventajas de este tratamiento no perjudicarían a los pacientes, pero los propios autores de la revisión indican que “la seguridad a largo plazo de las DA de ICS en lugar de las DM de ICS está por demostrar”.
No obstante, esta revisión podría avalar el uso de la terapia triple, no de manera sistemática, pero sí en el caso de pacientes con asma no controlada con DM de ICS/LABA.
