| Año | Revista | FI | Tema | Autores | Volumen/Páginas | Descargar |
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| 2024 | Allergy. | Allergy. | Asma grave no controlada | Sverrild A, Cerps S, Nieto-Fontarigo JJ, Ramu S, Hvidtfeldt M, et al. | Mar;79(3):656-666. |
Background: respiratory virus infections are main triggers of asthma exacerbations. Tezepelumab, an anti-TSLP mAb, reduces exacerbations in patients with asthma, but the effect of blocking TSLP on host epithelial resistance and tolerance to virus infection is not known.
Aim: to examine effects of blocking TSLP in patients with asthma on host resistance (IFNβ, IFNλ, and viral load) and on the airway epithelial inflammatory response to viral challenge.
Methods: bronchoalveolar lavage fluid (BALF, n = 39) and bronchial epithelial cells (BECs) were obtained from patients with uncontrolled asthma before and after 12 weeks of tezepelumab treatment (n = 13) or placebo (n = 13). BECs were cultured in vitro and exposed to the viral infection mimic poly(I:C) or infected by rhinovirus (RV). Alarmins, T2- and pro-inflammatory cytokines, IFNβ IFNλ, and viral load were analyzed by RT-qPCR and multiplex ELISA before and after stimulation.
Results: IL-33 expression in unstimulated BECs and IL-33 protein levels in BALF were reduced after 12 weeks of tezepelumab. Further, IL-33 gene and protein levels decreased in BECs challenged with poly(I:C) after tezepelumab whereas TSLP gene expression remained unaffected. Poly(I:C)-induced IL-4, IL-13, and IL-17A release from BECs was also reduced with tezepelumab whereas IFNβ and IFNλ expression and viral load were unchanged.
Conclusion: blocking TSLP with tezepelumab in vivo in asthma reduced the airway epithelial inflammatory response including IL-33 and T2 cytokines to viral challenge without affecting anti-viral host resistance. Our results suggest that blocking TSLP stabilizes the bronchial epithelial immune response to respiratory viruses.
Antecedentes: las infecciones por virus respiratorios son los principales desencadenantes de las exacerbaciones del asma. El tezepelumab, un mAb anti-TSLP, reduce las exacerbaciones en pacientes con asma, pero se desconoce el efecto del bloqueo de TSLP sobre la resistencia epitelial del huésped y la tolerancia a la infección vírica.
Objetivo: examinar los efectos del bloqueo de TSLP en pacientes con asma sobre la resistencia del huésped (IFNβ, IFNλ y carga viral) y sobre la respuesta inflamatoria epitelial de las vías respiratorias a la provocación viral.
Métodos: se obtuvo líquido de lavado broncoalveolar (BALF, n = 39) y células epiteliales bronquiales (CEB) de pacientes con asma no controlada antes y después de 12 semanas de tratamiento con tezepelumab (n = 13) o placebo (n = 13). Las CEB se cultivaron in vitro y se expusieron a la infección vírica mímica poli(I:C) o infectadas por rinovirus (RV). Se analizaron las alarminas, las citocinas T2 y proinflamatorias, el IFNβ IFNλ y la carga viral mediante RT-qPCR y ELISA multiplex antes y después de la estimulación.
Resultados: la expresión de IL-33 en las CEB no estimuladas y los niveles de proteína IL-33 en BALF se redujeron después de 12 semanas de tezepelumab. Además, los niveles de IL-33 génica y proteica disminuyeron en las CEB estimuladas con poli(I:C) después de tezepelumab, mientras que la expresión génica de TSLP no se vio afectada. La liberación de IL-4, IL-13 e IL-17A inducida por poli(I:C) en las CEB también se redujo con tezepelumab, mientras que la expresión de IFNβ e IFNλ y la carga viral no variaron.
Conclusiones: el bloqueo de TSLP con tezepelumab in vivo en el asma redujo la respuesta inflamatoria epitelial de las vías respiratorias incluyendo IL-33 y citocinas T2 al desafío viral sin afectar la resistencia antiviral del huésped. Nuestros resultados sugieren que el bloqueo de TSLP estabiliza la respuesta inmunitaria epitelial bronquial a los virus respiratorios.
Hasta la fecha no se habían estudiado los mecanismos que subyacen al efecto del bloqueo de la TSLP en las exacerbaciones del asma, ni cómo afecta potencialmente el tezepelumab a la resistencia del huésped y a la tolerancia del huésped al virus. En este estudio se plantea la hipótesis de que el bloqueo de un interruptor principal de la inflamación T2, como la TSLP, podría mejorar la tolerancia del huésped a la estimulación vírica. El estudio incluye cultivos de células epiteliales bronquiales y de lavado bronqueo-alveolar (LBA) de pacientes asmáticos no controlados que participaron en el estudio UPSTREAM. El estudio UPSTREAM es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se analizaron los efectos de un tratamiento de 12 semanas con tezepelumab (700 mg i.v.) sobre la hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación de estas, y que incluyó una broncoscopia al inicio y después del tratamiento. Un total de 39 pacientes fueron reclutados para el estudio clínico. Se recogió LBA de todos los pacientes y se analizó de forma ciega. El subestudio mecanístico in vitro se añadió al protocolo tras la inclusión de 13 pacientes, por lo que se incluyeron CEB de 26 pacientes antes y después del tratamiento (n = 13 placebo y n = 13 tezepelumab). Las CEB fueron estimuladas con 10 µg/ml de poli(I:C) (un agonista de TLR3)) durante 3 y 24 h o con rinovirus 1B (RV) durante 24 h.
Se examinaron los efectos del tratamiento con tezepelumab sobre la liberación por las CEB de las alarminas IL-33 y TSLP. La expresión génica de IL-33 se redujo en las CEB no estimuladas de pacientes tratados con tezepelumab en comparación con el valor basal. El tratamiento con tezepelumab se asoció además con una reducción de la expresión génica de IL-33 y de la liberación de proteínas en las CEB estimuladas con poli(I:C) en comparación con el valor basal. No se observaron cambios en grupo placebo. Al subclasificar a los pacientes en eosinofílicos y no eosinofílicos, solo se observó un efecto de tezepelumab sobre la liberación de IL-33 inducida por poli(I:C) en el grupo eosinofílico. La provocación con RV causó solo un pequeño aumento de la liberación de proteína IL-33, y el tratamiento con tezepelumab mostró una tendencia hacia la reducción de los niveles de IL-33 inducida por RV. La expresión de ARNm de TSLP permaneció inalterada con el tratamiento con tezepelumab y placebo tanto en las CEB no estimuladas como tras la estimulación con poli(I:C). No se observó ningún efecto sobre los niveles proteínicos de TSLP en las CEB tras la estimulación con poli(I:C) durante 12 semanas de tezepelumab o placebo en comparación con el valor basal. Además, los pacientes tratados con tezepelumab mostraron una clara disminución de los niveles de IL-33 en el LBA en la semana 12 en comparación con el valor basal, mientras que no se observaron cambios significativos en el grupo placebo.
En cuanto a las células epiteliales y los estímulos virales, el tratamiento con tezepelumab redujo la liberación de proteínas IL-4 e IL-13 inducida por poli(I:C) en comparación con antes del tratamiento. La infección por RV solo produjo un pequeño aumento de la liberación de proteínas IL-4 e IL-13, y solo se observó una tendencia a la reducción tras el tratamiento con tezepelumab. El tezepelumab solo redujo la IL-4 y la IL-13 inducida por poli(I:C) en el grupo con alto nivel de eosinófilos. Tanto la provocación con poli(I:C) como la infección por RV indujeron la liberación epitelial de IFNβ. Sin embargo, al igual que el tratamiento con placebo, el tezepelumab no afectó a la liberación de IFNβ inducida por el estímulo vírico ni a la liberación de IFNλ inducida por el poli(I:C). Asimismo, no se observó ningún efecto del tezepelumab sobre la carga viral.
En este estudio se demuestra que el bloqueo de la señalización TSLP con tezepelumab en pacientes con asma no controlada y HRB mejora la tolerancia del huésped a los estímulos víricos mediante la reducción de la alarmina IL-33 en LBA. Además, tezepelumab redujo la expresión y liberación de IL-33 en células epiteliales bronquiales con y sin estimulación vírica in vitro. Por el contrario, la resistencia epitelial del huésped al virus permaneció inalterada, sin efectos sobre la liberación de IFNβ ni sobre la carga viral total, lo que sugiere una señalización antiviral intacta tras el tratamiento.
